Riduzione delle calorie e invecchiamento: una proteina immunitaria potrebbe imitare alcuni benefici

La restrizione calorica è da tempo uno degli strumenti più studiati dalla ricerca sull’invecchiamento. In diverse specie animali, dalla mosca della frutta ai topi fino alle scimmie rhesus, una riduzione dell'apporto energetico è stata associata a una maggiore longevità e, in alcuni casi, a un prolungamento degli anni vissuti in buona salute. Il problema è che una restrizione molto severa può avere conseguenze negative: negli animali, per esempio, può aumentare la vulnerabilità alle infezioni, compromettere la crescita e ridurre la capacità riproduttiva.

Da qui nasce una delle domande centrali della ricerca sulla longevità: è possibile ottenere almeno una parte dei benefici della restrizione calorica senza dover ridurre drasticamente le calorie? Uno studio pubblicato su Nature Aging individua un possibile bersaglio in una proteina del sistema immunitario, il componente 3 del complemento (C3).

Una riduzione calorica moderata modifica il sistema immunitario

La ricerca nasce anche dai risultati di precedenti studi condotti a Yale nell'ambito del programma CALERIE (Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Intake of Energy). In questo trial controllato, i partecipanti hanno ridotto l'apporto calorico di circa l'11-14% per due anni. Una precedente analisi aveva evidenziato che una restrizione moderata, nell'ordine del 14%, poteva migliorare alcune funzioni delle difese immunitarie senza gli effetti indesiderati associati alle restrizioni più drastiche.

Per il nuovo lavoro, i ricercatori hanno analizzato campioni di plasma provenienti da 42 partecipanti allo studio. Sono state esaminate oltre 7.000 proteine presenti nel sangue in diversi momenti del periodo di osservazione.

Tra queste, una ha attirato particolarmente l'attenzione: il C3, una componente fondamentale del sistema del complemento, una rete di proteine coinvolta nella risposta immunitaria contro microrganismi e agenti patogeni.

I livelli di C3 diminuivano in modo significativo dopo due anni di restrizione calorica. Il dato è risultato particolarmente interessante perché l'attivazione persistente del sistema del complemento è stata collegata a processi infiammatori cronici, considerati tra i meccanismi caratteristici dell'invecchiamento e di numerose patologie associate all'età.

Il tessuto adiposo come fonte dell'infiammazione

La ricerca ha poi cercato di individuare l'origine di questo cambiamento. Il confronto tra i livelli proteici prima e dopo la restrizione calorica ha indicato nel tessuto adiposo bianco uno dei principali tessuti coinvolti.

Gli esperimenti sui topi hanno fornito ulteriori elementi. Anche negli animali i livelli di C3 aumentavano con l'età e il tessuto adiposo bianco viscerale emergeva come una fonte importante di questo incremento.

Un risultato che ha sorpreso gli stessi ricercatori, poiché le proteine del complemento sono tradizionalmente associate soprattutto alla produzione epatica.

Grazie al sequenziamento dell'RNA a singola cellula, il gruppo di Yale ha potuto restringere ulteriormente il campo. A produrre C3 nel tessuto adiposo sarebbero in particolare alcuni macrofagi associati all'invecchiamento, cellule del sistema immunitario che normalmente svolgono funzioni essenziali nella difesa dell'organismo e nel mantenimento dei tessuti.

Con l'avanzare dell'età, tuttavia, queste cellule possono contribuire a un ambiente caratterizzato da una maggiore infiammazione.

L'effetto non sembra dipendere soltanto dal dimagrimento

Uno degli aspetti più interessanti dello studio riguarda il rapporto tra restrizione calorica, perdita di peso e riduzione di C3.

I partecipanti al trial avevano perso mediamente circa 18 libbre, pari a poco più di 8 chilogrammi, nell'arco dei due anni. Sarebbe quindi stato ragionevole ipotizzare che la diminuzione di C3 fosse semplicemente una conseguenza della riduzione del tessuto adiposo.

Il confronto tra le variazioni dell'indice di massa corporea e quelle dei livelli delle proteine del complemento, tuttavia, non ha evidenziato una relazione significativa. In altre parole, la quantità di peso persa non sembrava spiegare la diminuzione di C3.

Secondo i ricercatori, questo risultato suggerisce che la restrizione calorica possa esercitare sul tessuto adiposo un effetto biologico specifico, almeno in parte indipendente dal semplice dimagrimento.

È un passaggio importante perché apre alla possibilità di intervenire sui meccanismi molecolari coinvolti nell'invecchiamento senza necessariamente imporre una restrizione alimentare significativa.

Nei topi, bloccare C3 riduce l'infiammazione

Per verificare se C3 fosse soltanto un indicatore associato all'invecchiamento oppure avesse un ruolo funzionale, gli scienziati hanno utilizzato nei topi un farmaco capace di inibire l'attivazione della proteina.

Il risultato è stato una riduzione dell'infiammazione associata all'età.

Si tratta di un elemento particolarmente rilevante perché sposta l'attenzione dalla semplice osservazione di un biomarcatore alla possibilità che C3 rappresenti effettivamente un bersaglio biologico sul quale intervenire.

Il fenomeno viene interpretato alla luce del concetto di pleiotropia antagonistica, proposto dal biologo Peter Medawar nel 1952. Alcuni meccanismi biologici possono infatti essere estremamente vantaggiosi nelle prime fasi della vita, ma diventare meno favorevoli quando l'organismo invecchia.

Il sistema del complemento rappresenta, in questo senso, un candidato interessante. La sua funzione originaria è protettiva: contribuisce a riconoscere e contrastare le infezioni. Ma un'attività immunitaria persistente o eccessiva in età avanzata potrebbe contribuire a processi infiammatori cronici e quindi alle malattie legate all'invecchiamento.

Non si tratta di spegnere le difese immunitarie

La prospettiva terapeutica delineata dagli studiosi deve però essere interpretata con cautela. Il sistema del complemento non può essere semplicemente eliminato, perché rimane indispensabile per la difesa dell'organismo dalle infezioni.

L'obiettivo sarebbe piuttosto quello di riportare la sua attività entro un intervallo fisiologico, riducendo quella componente eccessiva che potrebbe diventare dannosa con l'avanzare dell'età.

Il gruppo di ricerca sta quindi valutando la possibilità di utilizzare, come strumenti di studio e potenzialmente di intervento, farmaci inibitori già approvati dalla FDA capaci di interferire con il sistema del complemento o con la produzione di C3.

Il passaggio dai risultati ottenuti nei topi a una vera terapia anti-invecchiamento nell'uomo è però ancora lontano. Saranno necessari studi clinici specifici per stabilire se la modulazione di C3 possa effettivamente ridurre l'infiammazione cronica, migliorare la salute nella terza età e, soprattutto, farlo senza aumentare il rischio di infezioni.

La ricerca aggiunge comunque un tassello significativo alla comprensione della restrizione calorica. Più che la semplice quantità di calorie introdotte, potrebbe essere la capacità di modificare specifici circuiti metabolici e immunitari a determinare una parte dei suoi effetti sull'invecchiamento. Se questa ipotesi sarà confermata, in futuro alcuni benefici della restrizione calorica potrebbero essere ottenuti attraverso interventi mirati sui meccanismi molecolari, anziché attraverso una dieta fortemente ipocalorica.