Lo squalene dell'olio d'oliva: molecola chemiopreventiva e carrier nella nanomedicina anti-cancro

L’olio di oliva contiene, nella frazione insaponificabile, un elemento chimico unico nel suo genere, lo squalene (SQ), con proprietà antiossidanti, immunomodulatrici (adiuvante in numerosi vaccini), disintossicante xenobiotico, ma soprattutto antitumorali.

E’ un componente chimico particolare perché è sia antiossidante, per la presenza, nella molecola, di sei doppi legami, sia capace di legarsi alle molecole dell’acqua, togliendo da queste atomi di idrogeno, liberando così ossigeno allo stato atomico.

Quest’ultima proprietà consente agli squali degli abissi che vivono, a circa 400-1000 m di profondità, dove l’ossigeno è scarso, di averlo disponibile per il loro metabolismo. Questi squali pelagici hanno la singolare proprietà di non ammalarsi di tumore e di essere privi di vescica natatoria sostituita, nel fegato, ai fini del galleggiamento, da grosse quantità di olio ricco di squalene.

Troviamo lo SQ, oltre all’olio di squalo, in molti prodotti tra i quali l’olio di oliva (EVO), di amaranto, di palma, crusca di riso, mais, girasole, zucca, soia e di arachidi... Nell’EVO è presente in percentuale alta, circa il 30% degli idrocarburi della frazione insaponificabile, cioè quantitativamente 0,2-7,5 g/Kg di olio fino a 12 g /Kg; dipende dalla cultivar, dalla zona geografica e dalle condizioni pedoclimatiche.

L’organismo umano, fisiologicamente, sintetizza nel fegato lo SQ (mediamente 1,5 g/die), da cui derivano sia il colesterolo (quota endogena) che gli ormoni steroidei. Nel corpo umano ritroviamo la massima concentrazione nel film idrolipidico del sebo (13%) e quando diminuisce la pelle diventa secca, raggrinzita con rughe, di qui l’impiego in biocosmesi.[NB: se il cosmetico contiene squalane ha tutti i doppi legami saturi e non ha le funzioni dello SQ, ovvero è solo emolliente]. Lo SQ diminuisce il danno, UV-indotto, al DNA prevenendo il foto-invecchiamento della pelle e la foto-cancerogenesi. La concentrazione di SQ è massima nel bambino poi all’età di 30-40 anni comincia a diminuire raggiungendo i valori minimi nell’anziano. E’ presente anche nella vernice caseosa, “la camicia” che ricopre il neonato, soprattutto se prematuro, per proteggerlo dalla disidratazione.

Lo SQ è un “idrocarburo insaturo” triterpenico, cioè ha 6 doppi legami ed è una ripetizione di 6 unità isopreniche; con una struttura lineare oppure, ripiegandosi su se stesso, ciclizzare assumendo una struttura simile a quella del colesterolo (quest’ultima è la conformazione più stabile energicamente). In questa forma, assieme al colesterolo, lo troviamo immerso nel doppio strato lipidico delle membrane cellulari. Altri derivati dell’isoprene sono i carotenoidi, licopene, tocoferolo, coenzima Q10 e la clorofilla.

Le indagini statistiche, fatte sulle popolazioni mediterranee, che nella loro dieta utilizzano prevalentemente EVO, relative alla frequenza di certi tipi di tumore e, le ricerche su animali di laboratorio trattati con sostanze cancerogene contemporaneamente protetti o non protetti con SQ, infine indagini su culture cellulari, hanno dimostrato che lo SQ è un biocomponente chemiopreventivo.

Lo SQ inibisce la crescita tumorale di un gruppo particolare di tumori, quelli che hanno una mutazione puntiforme, su alcuni codoni cromosomici, dei geni Ras (mutazioni presenti nei tumori umani del colon-retto 50%, pancreas 90%, endometrio, tiroide, mammella, prostata, vescica 15% e polmone 30%). Il gene Ras (oncogene), ubicato nel nucleo cellulare, codifica la proteina RAS che è posizionata nel citoplasma cellulare adesa alla membrana. La proteina RAS, in condizioni normali, attiva i geni coinvolti nella crescita cellulare, differenziazione e sopravvivenza in modo intermittente e regolato. L’ attivazione della proteina RAS implica il coinvolgimento di altre proteine a cascata fino ad agire sul DNA il quale produce fattori che determinano l’accrescimento cellulare. Questa via si chiama “MAPK/ERK pathway”

Invece, a seguito delle mutazioni dei geni Ras vengono prodotte proteine RAS modificate nella sequenza degli amminoacidici. Ciò determina la proteina Ras permanentemente attivata, sulla cascata delle reazioni chinasiche, con la continua crescita cellulare incontrollata ovvero la “cancerogenesi”. La proteina Ras, in condizioni normali, funziona solo se è legata, nella parte interna della membrana cellulare, a una catena di 15 atomi di carbonio (gruppo farnesile) presi dal farnesildifosfato (FPP) e, legati chimicamente, con la mediazione di un’enzima. Lo SQ, introdotto con l’EVO, inibisce, con un’azione di feedback negativa (retroazione con attenuazione dell’effetto), l’enzima HMG-CoA-reduttasi, ciò determina una minor produzione di FPP che non è più sufficiente a legarsi alla proteina RAS mutata. Questa mancata farnesilazione determina che, la proteina Ras, anziché essere un interruttore acceso (quando legata alla GPT - guanosintrifosfato) diventa un interruttore spento (legato alla GDP - guanosindifosfato) quindi le cellule non si moltiplicano in modo incontrollato. Le molecole GPT e GDP entrano in una “tasca” della proteina RAS facendogli cambiare conformazione e quindi renderla attiva/inattiva.

La medicina oncologica riesce con vari mezzi (chirurgia ablativa /chemioterapia / radioterapia) a controllare e debellare la crescita tumorale colpendole sul loro rapido accrescimento ma non riesce con le cellule staminali tumorali che sono la causa della chemio-resistenza, delle recidive dopo tempi più o meno lunghi e della disseminazione metastatica. Lo SQ, introdotto con l’EVO, può avere un’azione preventiva anche sullo sviluppo delle onco-staminali.

Lo SQ è stato anche impiegato come carrier (vettore) di rivestimento per farmaci antitumorali ridotti a nanoparticelle (grandezza poche decine di nanometri) le quali vengono trasportate nel sangue dalle lipoproteine LDL (lipoproteine a bassa densità) e liberate nel tessuto bersaglio (con recettori LDL) senza danneggiare i tessuti o i fluidi che attraversano. Questa è la nanomedicina anticancro oggi sperimentata su animali, con successo con i farmaci ai quali è stata fatta la squalenosilazione (farmaci citotossici ricoperti con un guscio di squalene che funzionano da droni e colpiscono la massa tumorale distruggendola). La squalenosilazione di nanoparticelle di chemio- farmaci porta a un effetto antineoplastico anche di dieci volte superiore al trattamento classico senza danneggiare gli altri tessuti.

Anche se gli studi hanno migliorato la comprensione delle possibili azioni dello SQ, nel ridurre la carcinogenesi, si deve applicare cautela nell'estrapolare le informazioni ottenute negli studi sugli animali all'uomo, a causa delle possibili differenze di specie.

Abbreviazioni:

HMG-CoA-reduttasi = β- hydroxy-β -methyl-glutaryl-coenzyme A reductase
MAPK = Mitogen-activated protein kinase / ERK, = Extracellular signal-regulated kinases
RAS = da “Rat sarcoma”

Bibliografia

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